Blood：去甲基化疗程失败后，MDS应如何疗程？

去丝氨酸口服 （HMAs） 斯塔夫基细胞会核蛋白核糖体和地西他芝是肝脏炎症异常性疾病（MDS）的常规化学疗法，很低毒 、可其会哮喘更佳（HI）和延展时才病变生存环境，但没法去除奎尔，如不与增生干细细胞会核Dreamcast（HSCT）合组亦没法日治时代愈MDS。临床实践当中，HMAs有化学疗法底物并能经常性延续化学疗法底物的MDS 病变太低一半，有时候必需延续6-24个年底，患难日治时代病变的生存环境很短。意大利Santini教授在BLOOD杂志以4份登革热展开了对HMA受挫MDS化学疗法的详细阐述。登革热1---无临床学术研究才会，如何化学疗法HMA受挫病变？（极高危MDS）病变女，70岁，IPSS当中危II MDS，伴多系炎症异常（三体8和18%肝脏【BM】早期细细胞会核，SRSF2和ASXL1基因组型），参与临床学术研究给予8每条常规口服斯塔夫基细胞会核蛋白核糖体+艾曲波里斯化学疗法，结果当反之亦然粒细细胞会核缩减，血栓无更佳，肝脏早期细细胞会核轻度缩减，病变无中风，一般静止状态好。前期随访断定外周血早期细细胞会核4%，肝脏方面为30% 早期细细胞会核。当时并无具体临床学术研究，病变Sorror满分＜3，亦无匹配HLA供者。2个年底后，该病变借助于现严重血栓缩减，给予半都是Dreamcast，Dreamcast在此之前不曾化学疗法，唯氟普斯陶芝+白消安+噻替派处理程序。Dreamcast尝试，1级急性GVHD，慢性GVHD无不一定需要麦考酚酯、环细胞会核素和环磷酰醯化学疗法。2个年底内，该病变血细细胞会核计数恢复才会，肝脏内无早期细细胞会核，Karnowsky满分90%。该病变HMA受挫后方面为AML，以时才且病症不曾依靠静止状态下给予Dreamcast化学疗法，再次获得16个年底生存环境。因此，很没人思考Dreamcast在此类病变当中的功用。登革热2---无临床学术研究才会，如何化学疗法HMA受挫病变？ （很低危MDS）病变女，80岁，诊断MDS伴多系炎症异常，三体8，4% BM早期细细胞会核，IPSS INT-1，IPSS-R 当中危，偶尔不一定需要输血。红细细胞会核作用于刺激剂（ESA）化学疗法2个年底无效，假设惧怕日治时代，给予斯塔夫基细胞会核蛋白核糖体100 mg/m2皮射3个年底，无HI，给予9个年底常规口服斯塔夫基细胞会核蛋白核糖体化学疗法，病症稳固12个年底后Hb和ANC再次缩减，应为方面，肝脏穿刺及解剖见肝脏炎症以致于减很低，但早期细细胞会核不曾增加，细细胞会核遗传学家见三体8，新断定del5q，予；也红素化学疗法，Hb短暂才会后又不一定需要输血化学疗法。戈那度醯10mg/d化学疗法6个年底后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，血栓160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻微破损。很低风险MDS贫血病变对ESAs化学疗法有底物所不一定需要整整小时，可用HMA在此之前至少不一定需要化学疗法8周，HMA受挫后要重新全面性审计肝脏及细细胞会核遗传学家，也许会有原先断定。经常性HMAs化学疗法较少其会肝脏很低炎症，异常奎尔炎症使得靶向化学疗法有了机会。HMAs化学疗法管理HMAs化学疗法当中不一定需要进唯管理以尽量减少化学疗法受挫，包括错误的口服口服、可用拟议、审计小时和明确耐药性假设等。上铭当中的登革热2提早地认定了化学疗法受挫。审计小时MDS化学疗法底物的再次审计结果应在常规口服地西他芝20mg/m2/d×5天 每4周，或斯塔夫基细胞会核蛋白核糖体75mg/m2 /d×7天 每4周，至少6每条后，提早审计也许无法探测借助于也许借助于现的化学疗法底物，而HMAs化学疗法底物大部分在4－6每条时获得，也有也许更晚。提早停止化学疗法可致化学疗法底物并能剥夺，再次HMAs化学疗法有时候无效。HMA化学疗法期间不一定需要密切随访，有时候只不一定需要简单监测否再次引发严重血细细胞会核缩减和/借助于现早期细细胞会核。肝脏审计每条≥6个年底，如有应为方面可月份审计。口服和可用拟议虽然几种HMAs用量和可用拟议已进唯过审计，但各学术研究得借助于的结果相互矛盾，且毕竟大型随机学术研究资料。最弱化HMA化学疗法三线化学疗法时，经验性将HMAs与其他口服如分组蛋白去乙酰化核糖体抑止剂、来那度醯或细细胞会核物合组，对结果并无非常大更佳功用。目在此之前有3期学术研究将HMAs与pevonedistat或venetoclax合组用于三线化学疗法MDS。HMA耐药性假设即使HMA化学疗法拟议错误、疗程足够，仍会引发化学疗法受挫：（1）原发耐药性：化学疗法后无HI，方面为AML（＞20% BM早期细细胞会核），或方面为更极高危MDS，或化学疗法4-6每条病症仍为稳固，或肝脏很低炎症且全血细细胞会核缩减；（2）继发耐药性：初始获得化学疗法底物 （CR、mCR、PR、HI）并延续化学疗法，无化学疗法当中断或化学疗法每条＞5周，借助于现上述任何表现即为耐药性。无论是很低危还是极高危MDS，斯塔夫基细胞会核蛋白核糖体或地西他芝化学疗法均可借助于现耐药性，耐药性后化学疗法没人有利于学术研究，但HMAs耐药性有助于尚为不明确，如果去丝氨酸是HMAs主要功用有助于，就不一定需要尤其瞩目表观调节。DNA丝氨酸DNA去丝氨酸或过度丝氨酸模式与HMAs化学疗法底物毕竟具体性，Santini教授认为CMML地西他芝化学疗法底物可通过孔径丝氨酸区域内（DMRs）资料量化是耐药性或化学疗法极端。DMRs并非毗邻启动子，而是毗邻增最弱子和基因组间区域内，原发和继发HMA耐药性的表观遗传学家变动否相同有待有利于所述。学术研究说明了，增生在此之前体细细胞会核（HPC）每条静止与斯塔夫基细胞会核蛋白核糖体原发耐药性有关，由整联蛋白a5信号途径介导，这也许带进化学疗法靶标。HMAs即便有效也没法粉碎奎尔增生，但可恢复很低基因组型负荷HPC的有助于性增生，主要是因为变动了HPC亚奎尔形态。多肽诱导核糖体和膜转运子则有也可直接影响HMA化学疗法底物，所述与多肽-三酰消化有关，进而导致地西他芝+细胞会核蛋白核糖体脱氨核糖体抑止剂的系统设计。HMAs化学疗法底物和体基因组型90%的MDS都将体基因组型会直接影响表观遗传学家、飞轮MDS病理生理学和HMA化学疗法底物/耐药性。TET2基因组型与DNA过度丝氨酸和HMA化学疗法底物具体，但与OS无关。DNMT3A基因组型与去丝氨酸同时普遍存在时必需与HMA 化学疗法底物具体，所以DNA丝氨酸数量是基因组型直接影响HMA极端性的原因。ASXL1基因组型可资料量化化学疗法底物不佳和OS，TP53基因组型同由此可知与缺失结果具体。10天的地西他芝化学疗法可其会所有TP53基因组型登革热的化学疗法底物，说明了HMA极端也许与TP53有助于破损有关。特异体基因组型不直接影响HMAs的化学疗法决断，但可提示可用更最弱或较弱的化学疗法策略或是普遍存在剪接体基因组型时可用抗原抑止剂化学疗法。登革热2有ASXL1基因组型，Dreamcast也许是最佳选取。化学疗法底物资料量化资料量化化学疗法底物和HMAs后生存环境极为重要，可以调整个体化的挽救性化学疗法。最近有人提借助于HMA受挫后资料量化结果的方法，即HMA后静态，包含６个变量：年龄、一般静止状态、复杂细细胞会核遗传学家（＞3个异常）、肝脏早期细细胞会核＞20%、血栓计数和输血贫乏。该静态虽已被所述，但系统设计尚为不普遍。该静态将HMA受挫MDS病变分为很低危和极高危，当中位OS共五11.0和4.5个年底。HMA受挫管理HMA受挫后的化学疗法选取较少，推荐临床学术研究，如果没有具体学术研究则可用默许化学疗法、；也红细细胞会核作用于口服（ESAs）、HSCT、极高或很低口服化学疗法、来那度醯和变动去丝氨酸口服化学疗法顺序排列。化学疗法受挫后进唯原先化学疗法决断时，必不一定需要进唯基础的临床检查、与病变和其看管者充分提问、明确病变个人选取、态度和期望。最佳默许化学疗法包括ESAs、；也血栓作用于口服，可保证部分登革热的家庭质量和生存环境，尤其一般而言于静止状态更差或有严重中风病变。登革热2年龄虽大，但静止状态好且坚持化学疗法。HSCTMDS病变多超过70岁，有合并症且以致于虚弱，必需小部分适合Dreamcast，即便供者选取更普遍、处理程序拟议风险较少年时亦如此，但HMA受挫后唯HSCT的确可延展生存环境。回顾性量化说明了，3年无患生存环境叛将为23.8%，但TP53基因组型者在HSCT后生存环境很低、患较早，因此必不一定需要关系到此类病变Dreamcast的风险与获益。极高口服化学疗法最弱AML由此可知化学疗法用于HMA受挫后MDS亦有报道，当中位生存环境8.9个年底。近有学术研究报道，307例MDS，31 %IPSS很低危分组，HMA受挫后给予阿糖细胞会核蛋白核糖体+蒽环类口服（7+3）、当中极高口服阿糖细胞会核蛋白核糖体或多肽小分子可化学疗法，当中位OS 10.8个年底，ORR 41%。缺失预后因素包括缺失细细胞会核遗传学家、年龄≥65岁和当中口服阿糖细胞会核蛋白核糖体，常规口服苯法拉芝化学疗法HMA受挫MDS时致癌很大。很低口服化学疗法HMA受挫后很低口服皮下ARA-C化学疗法不一定比不上默许化学疗法，毕竟化学疗法底物，当中位OS为7.4个年底。ARA-C与其他口服合组亦无较好结果，但合组很低口服苯法拉芝时ORR可达44%，OS为10个年底。来那度醯很低危MDS对ESAs和HMA 化学疗法耐药性/难日治时代时，可回避戈那度醯，即便斯塔夫基细胞会核蛋白核糖体受挫后，戈那度醯也可良好持续性，但在非del5q的MDS只有12%的红系更佳，OS87个年底。HMA受挫极高危 MDS当中，戈那度醯在del5q病变有较极高化学疗法底物叛将（40%），甚至可达CR。极高口服戈那度醯可其会33%HMA 难日治时代MDS达mCR。登革热2有del5q奎尔，斯塔夫基细胞会核蛋白核糖体化学疗法有底物，虽有血细细胞会核缩减，但早期细细胞会核＜5％。序贯可用去丝氨酸口服由于HMA受挫后或时才或身体静止状态不佳者毕竟具体临床学术研究，因此可回避换用其他去丝氨酸口服化学疗法，但结果不一定难得，如下铭登革热4上图。小型学术研究说明了，斯塔夫基细胞会核蛋白核糖体受挫后地西他芝化学疗法底物<30%，但这些学术研究对HMA耐药性假设不一定错误。斯塔夫基细胞会核蛋白核糖体和地西他芝功用有助于有些微不尽相同，证据提示斯塔夫基细胞会核蛋白核糖体只有插入DNA亦同有化学疗法功用，与地西他芝功用有助于有重叠。所有登革热均说明了，当第二种HMA序贯可用时，延展HMA化学疗法小时可增加化学疗法底物。登革热3---HMA受挫后如何选取临床学术研究？病变男，74岁，诊断MDS-EB II和IPSS-R极高危，给予斯塔夫基细胞会核蛋白核糖体24个年底，无血液和细细胞会核遗传学家底物，复查肝脏见20%早期细细胞会核，核型才会。病变PS 2，无体基因组型，转入guadicitabine3期学术研究，结果表明为很低口服ARA-C。病变分入guadecitabine分组，60mg/m2共5天，皮射，每28常在每条。化学疗法持续性良好，有一定肝脏抑止，无其他致癌。原先去丝氨酸口服HMAs是首类可更佳MDS结果的口服，随后逐渐借助于现了原先去丝氨酸口服。Guadecitabine（SGI-110）将地西他芝与脱氧鸟蛋白核糖体结合，体内暴露小时较长，对新发AML和极高危 MDS有化学疗法功用。２期学术研究结果全面性性说明了对HMA受挫后MDS有一定，致癌与常规HMAs重叠。药品ASTX727将细胞会核核萘核蛋白核糖体脱氨核糖体与地西他芝结合，可延展地西他芝稳固性，1期学术研究当中化学疗法HMA受挫MDS，ORR32%。登革热4---HMA受挫后如何选取临床学术研究？病变女，70岁，诊断MDS-EB II，12每条常规口服斯塔夫基细胞会核蛋白核糖体化学疗法后剥夺化学疗法底物，病变静止状态不佳，外周血早期细细胞会核20%，给予3每条地西他芝20mg/m2 /d×5天化学疗法，病情无更佳，整整1每条很低口服ARA-C后借助于现难辨梭状芽细胞会核杆菌感染，随后转化为白血病，WBC 140000/µL相对来说增多，外周血早期细细胞会核63%，Hb 6.8 g/dL，血栓39×109 /L，给予醇胺类2000mg/d缩减白细细胞会核。基因组型量化断定IDH2 R172K基因组型，转入临床学术研究，分入恩西抛物线 100mg/d，28常在每条化学疗法分组，此时醇胺类化学疗法已2周，因感染抗菌素化学疗法。恩西抛物线化学疗法8周后WBC恢复才会，外周血早期细细胞会核4%，血栓才会，化学疗法当中无分立遗传性，偶尔仍不一定需要输血，肝脏早期细细胞会核13%，多为髓系细细胞会核，虽有炎症异常，但亦有杆状和早熟粒细细胞会核。HMA受挫时重新审计很有合理，也许会断定原先化学疗法靶标。靶向化学疗法IDH2和IDH1抑止剂恩西抛物线（AG-221）是口服贫乏性的基因组型IDH2抑止剂，IDH2基因组型见于＜10%MDS，恩西抛物线对MDS有；也分立功用，ORR40-50%，FDA批准其化学疗法具有IDH2基因组型的患AML。登革热4病变转入3期学术研究，可用IDH1抑止剂Ivosidenib化学疗法。虽然MDS伴IDH1/IDH2基因组型登革热有限，但抑止剂却可产生更极高的化学疗法底物叛将。有关恩西抛物线化学疗法MDS的学术研究仍在进唯当中。剪接体抑止口服MDS常有剪接体基因组基因组型，基因组型/表型和预后间有良好具体性，因此是非常难得的化学疗法靶标。RNA剪接抑止的致癌底物（主要是眼睛致癌）在E7107的学术研究当中非常明确，但H3B-8800（SF3B复合物调节剂）的学术研究当中却没有断定具体致癌。未来会二项学术研究所述，TGFβ抑止剂luspatercept和sotatercept化学疗法IPSS-很低危MDS（ESA和HMAs难日治时代）有良好的临床活性。BCL2抑止Venetoclax （ABT199）是口服BCL2抑止剂，主要化学疗法慢性淋巴细细胞会核白血病，体外对极高危MDS的在此之前体细细胞会核有；也衰老功用，与很低口服化学疗法或HMA合组可有效化学疗法患AML和MDS，对多线化学疗法病变ORR21%。Venetoclax合组斯塔夫基细胞会核蛋白核糖体或地西他芝化学疗法时才初日治时代AML，CR叛将61%。上述结果；也进了venetoclax化学疗法HMA受挫MDS的学术研究。多激核糖体抑止Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo由此可知激核糖体、Akt和PI3激核糖体活性。学术研究说明了可缩减患难日治时代 MDS的肝脏早期细细胞会核，与最佳默许化学疗法相对，可更佳HMAs受挫MDS病变的OS。免疫细胞化学疗法免疫细胞检查点PD-1/PD-L1和CTLA-4直接影响T细细胞会核诱导和抗免疫细胞，PD-1和CTLA-4在 MDS过表达，尤其是HMA受挫后。因此有临床学术研究正在审计免疫细胞检查点抑止剂化学疗法HMA受挫MDS，如德瓦鲁肌肉注射、伊匹肌肉注射、纳武利尤肌肉注射 、阿替利珠肌肉注射和里斯博利珠肌肉注射。斯塔夫基细胞会核蛋白核糖体和地西他芝上调免疫细胞检查点分子可表达，上述抗体单药或与HMAs合组化学疗法MDS说明了了一定化学疗法活性，再次结果仍不一定需要等待。新化学疗法脂质体阿糖细胞会核蛋白核糖体和CPX-351已获FDA批准化学疗法继发AML和MDS，能更佳持续性性和正确性，可回避用于HMA受挫MDS的化学疗法。其它化学疗法策略为了延续对HMAs的化学疗法底物，应回避HMAs延续化学疗法或转入协力口服以克服继发耐药性， 如戈那度醯对斯塔夫基细胞会核蛋白核糖体化学疗法底物剥夺病变有化学疗法功用，但其他口服暂无非常大。结语HMA受挫后患/难日治时代MDS病变应回避积极参与临床学术研究，同时给予密切随访，因为无论化学疗法否有效，都可通过默许化学疗法更佳病情，此外要与病变及其看管者详细提问临床学术研究的细节，以增加病变化学疗法依从性。目在此之前有很多学术研究口服用于HMAs受挫 MDS的化学疗法，虽然部分说明了了化学疗法创造性，但大部分仍有待有利于审计。HMA化学疗法受挫MDS 病变的结果很更差，不乏化学疗法选取，因此要加最弱三线HMA化学疗法管理，给予错误的口服和延续化学疗法，也许会缩减耐药性引发。HMA受挫后应根据细细胞会核遗传学家和分子可学选取有利于个体化的靶向化学疗法。早期借助于处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.